ÖZET BİS YAPISI TAŞIYAN ANTİMİKROBİYAL AKTİVİTE GÖSTEREBİLECEK BİLEŞİKLERİN TASARLANMASI, SENTEZİ VE YAPILARININ AYDINLATILMASI ÇALIŞMASI Antimikrobiyal ilaçların aşırı ve gereksiz kullanımı tedavide başarısızlığa ve direnç gelişiminin hızlanmasına neden olmaktadır. Bu durum yakın gelecekte bakteriyel ve fungal enfeksiyonların yeniden çok önemli ölüm nedenleri arasına girmesine yol açabilir. Bu gelişmelere karşı farklı etki mekanizmalarına sahip yeni antimikrobiyal ilaç moleküllerin geliştirilmesini gerektirmektedir. Tedavide kullanılan ve literatürde yer alan antimikrobiyal aktiviteye sahip bileşiklerin yapı-aktivite çalışmaları değerlendirilerek yeni bir bileşik grubunun geliştirilmesi bu tez çalışmasının temel amacını oluşturmaktadır. Benzimidazol ana yapısı ve bu yapıların sübstitüe türevlerinin antimikrobial aktivitelerinin belirlenmesi amacıyla çok sayıda araştırma yapılmış olmasına rağmen, bu yapıların biyoizosterleri ve bu yapıların bis türevleri üzerinde yapılmış karşılaştırmalı çalışmaya literatürde az rastlanmaktadır. Literatürde kayıtlı olan bileşikler üzerinde yapılan yapı-aktivite çalışmaları, bu tez çalışmasında sentezlenmesi planlanan bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteye sahip olabileceği sonucuna ulaşılmıştır. Bu çalışmada, bisbenzazol türevi bileşiklerden; bis(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metan (7), bis(benzo[d]oksazol-2-il)metan (8), bis(benzo[d]tiyazol-2-il)metan (9), 1,2-bis(1Hbenzo[d]imidazol-2-il)etan (10), 1,2-bis(benzo[d]oksazol-2-il)etan (11), 1,2- bis(benzo[d]tiyazol-2-il)etan (12), 1,3-bis(1H-benzo[d]imidazol-2-il)propan (13), 1,3- bis(benzo[d]oksazol-2-il)propan (14) ve 1,3-bis(benzo[d]tiyazol-2-yl)propan (15) bileşikleri Phillips ve PPA yöntemiyle tek basamakta sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin kristallendirildikten sonra saflığı İTK, erime noktası ile belirlenmiş olup, yapıları FT-IR, 1H-NMR ile aydınlatılmıştır Bu çalışmada da 9 adet bisbenzazol ana yapısı taşıyan bileşikler ile benzer yapıdaki bileşiklerin sentezi ve mikrodilüsyon test metodu ile in vitro antimikrobiyal aktiviteleri araştırılmıştır. Bileşiklerin in vitro antimikrobial aktiviteleri çeşitli Gram-pozitif, Gram-negatif bakteriler ile Candida türü mantarlara karşı minimum inhibisyon konsantrasyonları (MİK) ile belirlenmiştir. En aktif bileşik, Staphylococcus aureus karşı en yüksek inhibitor aktiviteyi gösteren 9’dur. Bileşik 13’de Candida türlerine Gram pozitif bakterilere ve Gram negative bakterilerden çok daha yüksek aktivite göstermektedir. Anahtar Kelimeler: Antimikrobiyal aktivite, direnç, bisbenzazol, yapı-aktivite ilişkileri.

ABSTRACT DESIGN, SYNTHESIS AND STRUCTURE CHARACTERIZATION OF THE COMPOUNDS CARRYING BIS STRUCTURE WITH POTENTIAL TO HAVE ANTIMICRIBIAL ACTIVITY Excessive and unnecessary use of antimicrobial drugs lead to failure in treatment and accelerated resistance development. This may lead to bacterial and fungal infections again becoming major causes of death in the near future. These developments require the development of new antimicrobial drug molecules with different mechanisms of action. The development of new compounds by evaluating the structure-activity realtionship studies of the compounds having antimicrobial activity in the literature is the main objective of this thesis. Although numerous studies have been done to determine the antimicrobial activities of the benzimidazole core structure and the substitution derivatives of these structures, comparative studies on the bioisosters of these structures and bis derivatives are rarely found in the literature. Structure-activity studies on the compounds found in the literature have let the conclusion that these compounds synthesized in this thesis seems to have antimicrobial activity. In this study, we synthesized some bisbenzimidazole derivatives, namely; bis(1Hbenzo[d]imidazole-2-yl)methane (7), bis(benzo[d]oxazol-2-yl)methane (8), bis(benzo[d]thiazole-2-yl)metane (9), 1,2-bis(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)ethane (10), 1,2- bis(benzo[d]oxazol-2-yl)ethane (11), 1,2-bis(benzo[d]thiazole-2-yl)ethane (12), 1,3-bis(1Hbenzo[d]imidazole-2-yl)propan (13), 1,3-bis(benzo[d]oxazol-2-yl)propan (14) and 1,3- bis(benzo[d] thiazole -2-yl)propan (15) by using Phillips and PPA methods and the structures were elucidated by FT-IR and 1H-NMR. In this study, 9 antimicrobial activities of in vitro compounds were investigated by synthesis of compounds bearing the bisbenzazole core structure and compounds of similar structure and macrodilution test method. In vitro antimicrobial activities of the compounds were determined by various inhibition concentrations (MIC) against various Gram-positive, Gram-negative bacteria and Candida species fungi. The most active compound is 13, which has the highest inhibitory activity against Staphylococcus aureus. In 9, Candida species exhibit much higher activity than Gram positive bacterial and Gram negative bacteria. Key words: Antimicrobial activity, resistance, bisbenzazole, structure-activity relationship. Advisor: Prof. Dr. Öztekin ALGÜL, Department of Pharmaceutical Chemistry, Mersin University, Mersin.